自2020年Nature第二次有关资料乳酸性反应修饰语，乳酸这家“消化吸收废物回收”一跃已成为“藏宝之小原子”，不一而足“几年窗下没人问，一声令下出道江山知”。殊谁知，作三羧酸循环法（TCA）前面化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一样的的境地，从开一逐渐开始的“另作别用”，到时至今日会发现其关键性的生物技术学系统，格外是在免疫性调节作用研究方案各个领域。目前，今天带你飞一块儿认识两下衣康酸的“前世姻缘”与“今生今世”。

01、衣康酸的显示与发展前景

衣康酸的察觉到能溯源到19新时代30时代（图1）。一会起最主要做那种决定性的有机会镶嵌和石油化工产量配料被熟记。1840年，谈起德国历史学者Gustav Crasso判断了衣康酸是顺乌头酸热降解想法的有机物，基本原则新排顺顺乌头酸（aconitate）的英文音标字母a顺寻，将该有机物称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的开发经验了从初期的工业园应用软件到立即设定其微生物制品学基本功能模块的塑造。也许近二十半年，合理家们才出现 衣康酸都存在于喂母乳宠物巨噬内部内，然后是一个种都具有比较重要的免疫系统力调节帮助基本功能模块的细胞排泄副产物。2013-5年，Michelucci抓捕体现了喂母乳宠物中衣康酸的微生物制品分解成方式。自那而后，广泛论述方案反复强调了衣康酸在免疫系统力症状、细胞排泄和炎症病变中根本环节的比较重要的帮助，论述方案搜索量坚持回落（图2）。

图1：衣康酸(ITA)钻研用时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸装饰参考文献统计数据

02、衣康酸在有所不同的疾病的研究中的利用

做TCA重复中的中心消化吸收物，衣康酸自动调节消化吸收、免疫力细胞性和发炎区间内的主动药理作用，为进行根治免疫力细胞性发炎性重大发病展示 了充当进行根治手段。Lampropoulou醉鬼立即介绍信动脉输注DMI可限制小鼠血管痉挛前三天的心肌梗塞使用面积，之后投稿了数篇医学论文，报道范文了在所有发炎性重大发病的软体动物仿真绘图中受到ITA或其电学遮盖双重性物的进行根治益处，例如抵抗疾患毒和结核杆菌感柒，以减少斑秃、糖尿病患者、纤维材料化、肾脏试管移植、I/R神经系统损伤、肥胖症症、骨膝盖骨炎、神经系统退行性重大发病、败血症、肝癌等(表1-2)。这么多的的研究提出了体系结构ITA的应对在差异重大发病题材下减轻症状发炎和相应的病理报告的比较广泛竟争力。不仅而且，最进的的的研究取决于，在小鼠仿真绘图中，IRG1DNA的缺少下降了恶性肿瘤生张并明显增强了免疫力细胞性进行根治的药理作用。肯定，这么多显示为在临床护理环镜中探讨对于ITA警报的进行根治手段展示 了惹人信认的基本原理基础性。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于衍生产品物在有所差异疾患模形中的参予措施

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸试述在癌症复发中的效应

03、衣康酸的菌物制成与分解代谢

衣康酸是TCA循坏的里边产品，由免疫力性系统回应DNA1（IRG1）编写代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。母乳喂养海洋生物神经元，最主要的是骨髓神经元，发生ITA成为免疫力性系统化学反馈的1组成部分，并经过它来调节器慢性炎症病变。在发生ITA的神经元中，ITA溶解基础进行分解新陈代谢可经过几步化学反馈采取：前提ITA还原成为衣康酰辅酶a，第二衣康酰辅酶a水合为青金桔酰辅酶a，接下来青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分开 由蜜腊酰辅酶a转化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也成为青金桔酰辅酶a裂解酶）崔化。虽说异丙醇酸能够 加入各种各样的基础进行分解新陈代谢条件，以及TCA循坏(图3)，但尚不很明白ITA溶解基础进行分解新陈代谢是否有能有效的慢性炎症病变期内免疫力性系统神经元的养分和海洋生物转化成各种需求。

图3：衣康酸的细胞代谢下列不属于相仿物和双重性物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设备构造上，衣康酸也是种含有α,β-不饱合烯烃的五碳二羧酸，它在设备构造有些类似于于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等其他新陈基础代谢率物，为其竞争者性能够抑制糖新陈基础代谢率流程中核心酶出示设备构造基础理论，所以进行体细胞新陈基础代谢率重程序设计。衣康酸的酯化繁衍物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般性使用在身体和体里仿真其动物负效应，因它有着高的膜构建性，且与衣康酸动物学工作类似于，4-OI可在胞内有效的转化为衣康酸，这为衣康酸的健康安全科研出示了大量有可能，也为研究背景衣康酸的新物理疗法指明放向了放向。

04、衣康酸的做用靶点和做用工作机制

与基本上数一些两边基础新陈消化吸收率物不相同，ITA不参与性与消耗的能量基础新陈消化吸收率或海洋生物运用相关的的基础新陈消化吸收率有效途径，这得出结论它很有可能常见独立的于两边基础新陈消化吸收率充分调动其功效表。回忆过去二十二年的理论研究出现，乳期爬行动物组织细胞核中发生的ITA看作那种数据的信号分子结构，依据运用和影响力不相同靶核淀粉酶酶的功效表来转换免疫检测系统的生理反应(图4)。① ITA可以可以改善基础新陈消化吸收率酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，导至琥铂酸积累作文，提升组织细胞核基础新陈消化吸收率。② ITA举例衍海洋生物引致共价核淀粉酶酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接触酶的烷基化可以可以改善KEAP1介导的NRF2分解并激活码NRF2介导的氧化生理反应应激性的生理反应。③ ITA可以可以改善TET DNA双加氧酶，促使DNA甲基化，转换遗传基因呈现。④产出型ITA看作G核淀粉酶酶偶联感觉(GPCR)核淀粉酶酶OXGR1的期待剂，促使Ca2+数据的信号信号通路。询问ITA运用对这部分核淀粉酶酶质的转换，并不是对ITA在免疫检测系统转换中的功效表，又很对其自身的诊疗操作还有极为重要积极意义。

图4：衣康酸的效用靶点和效用机制化

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔暴击伤害作用（Michael addition reaction）烷基化绘制涉及到的蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以至于延伸物的用靶点和用机制化

05、经曲参考文献微信分享

论文参考文献一

用英语主题词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文名称：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探究内部：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

用英语小标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕宝贝标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

分析网站内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

用英语题头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名标题文字：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科学研究相关内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸都是直被指出是关键的精细化工软件，近期来设计可确认衣康酸可在喂乳昆虫体里合成视频，是三羧酸巡环的关键衍化物，存在天然免疫抗体调节管控渗透性的内源消化吸收物小碳原子，关键在于深受特别关注。衣康酸是不会趋于稳定二元酸，具有的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其产生了可爱化学物质本质，构造中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸构造对核营养物质上的渗透性半胱氨酸残基实现烷基化装饰（迈克尔减伤反應），该译成后装饰被被视为“衣康酸装饰（itaconation）”，行而直接影响核营养物质的功能，调节管控天然免疫抗体初次应答和消化吸收方式，为好几种病性药物研发团队提供了新想法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中药学相对按量靶向疗法药物产生组(QMT1000)和热量产生靶向疗法药物产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法绝对性一定量的检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考资料资料

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