心肌黏胶玻纤化是成百上千心室重大疾病不健康效果的主要原则，近年缺泛同时根据成黏胶玻纤受损细胞的特殊诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止揭露了心肌仟维化的新型发作机制化，还发掘没事款已应用药品的新功用，为此种技术难题给我们了进阶性很好的解决方案设计。

分析导致

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中活性聊天偏高

研究通过S-亚硝基化表达球脂肪酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌血细胞中未在线检测到，成核心内容深入分析因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是表达的来源。这种出现 首届了解SNO-PKM2是心肌玻纤化的特情人表达球蛋白，为规则分析修改主导靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏玻纤化时中提升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是最为关键的技能位点

采用高效液相色谱-结合质谱定性分析，正确鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰核心位点。功能键验正体现，沉默不语内源性PKM2后，采用理解方法Cys49/326S双变化体（MUT）可几乎传导AngII分析的SNO-PKM2提高，并限制CFs激发logo物α-SMA理解方法，且不会影响基线壮态下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03的功能调节作用

SNO-PKM2减缓PKM2活性酶类驱动下载CFs激话

设备构造了解体现Cys49和Cys326设在PKM2离子液体设备构造域，修饰语后直接的消减PKM2酶生物，影响其高生物四聚体设备构造（双突然变化体可医治）。技能上，SNO-PKM2依据仰制PKM2，导至糖酵解阻挠、磷酸戊糖条件激活开通的分解代谢重源程序，直接引致线粒体耗氧率消减、ROS增大、膜电势差丢了，最终能够驱动CFs繁衍及向肌成仟维细胞核细分。心衰自身心肌组织化中PK酶生物为显著底于供体，效验了这个技能修改。

图3 SNO-PKM2提高网站肾脏成植物玻纤細胞向肌成植物玻纤細胞差异性

04、氧分子原则

GSN依赖性经过带动线粒体神经太过紧绷分裂主义

确认免疫性共沉淀自己组合质谱研究，筛分出与PKM2相互之间使用的凝溶胶球蛋白酶（GSN）为核心思想下面大分子。试验断定，AngII刺激性后，PKM2与GSN组合减退，GSN与推力相应的球蛋白酶1（DRP1）组合不断增强。缘由上，SNO-PKM2确认大幅度降低PKM2四聚化，保持GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，致使线粒体过渡瓦解，然后缴活CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可中医该的时候，瓦解玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶根据性途径介导DRP1的线粒体转位

5、体内的证实

PKM2敲除加深氯纶化，突然变化体可挽回

创建CFs特异形PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC整形手拆线后发展：cKO小鼠左心缩小/舒张实用功能退化（EF、FS减低，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉淀积累不错上升，核实CFs中PKM2损坏增重钎维化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双突然变化体后，上述所说病理学表型均不错大逆转，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的郊果，一起心肌组织开展中SNO-PKM2技术水平、线粒体分列层度恢复过来常见。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠发现肝脏肥大和肝脏纤维棉化

06、冶疗升值空间

mitapivat残留量依赖于性克服弹性纤维化

身体进行实验设计体现，mitapivat使用量根据性增加PKM2几丁质酶，减低钎维素化标记物形容；胃中进行实验设计中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每一天俩次）后，心基本功能、心肌肥大及钎维素化均不错提高（P<0.0001），高使用量可以EF、FS达到常规能力。前者，mitapivat具备避免（TAC后之后给药）和治疗方法（TAC后2周给药）功效，且无比较明显肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预工作缓减了TAC诱导性的心肌纤维素化和精力衰弱

小文章工作小结

本深入分析第一次 证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌氯纶化”的全面原则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化帮助表达，确认减缓其灵活性与四聚化、串扰GSN相互之间帮助，推动DRP1介导的线粒体过头裂开，然后系统启用CFs。PKM2系统启用剂（特别是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理信号通路，能够改善氯纶化。mitapivat已将建临床护理实践用途，安全与否高性很明确，可能飞速推广至心肌氯纶化临床护理实践深入分析，为这一种匮乏靶向治疗方法治疗方法的病毒带来新策略。

拜谱总结ppt

该探析时需体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1通道带动线粒体神经太过紧绷裂开，结果是激话心肌成仟维神经细胞诱发心肌仟维化；FDA应用用量mitapivat可完成激话PKM2中医该通道，为心肌仟维化供给新方法原则。

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规范论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.